跟着下一代测序（NGS）panels在实体恶性肿瘤中的旁边日益以前制服丝袜电影，以及东说念主们对克隆性造血（CH）的意识握住擢升，TP53致病变异（PV）给执业肿瘤学家和血液学家带来了越来越多的难题。
TP53基因位于17p染色体上，编码肿瘤扼制卵白p53，与泛肿瘤致病性斟酌。TP53的胚系变异界说了李-法好意思尼详细征（LFS），该详细征使男性和女性一世中罹患恶性肿瘤的风险很高。值得留意的是，乳腺癌是LFS中最常见的恶性肿瘤，发病年事中位数为33岁。
与胚系变异不同，体细胞变异在第一次合子分裂后的任何时分点出现，并可能导致不同组织中出现不同的突变谱，这种表象称为合子后嵌合体（PZM）。TP53中的体细胞PV相同与多种癌症的发病机制斟酌，时常预示着更倒霉的预后。CH，即造血干细胞和祖细胞中存在的体细胞变异，是造血区内PZM的一个例子。不祥情潜能CH（CHIP）是指不伴有血液病的可检出CH，随年事增长当然发生，增多全因示寂和血液系统恶性肿瘤的风险。
鉴于会诊研讨的规模和各自的风险，必须了解 NGS平台上检测到外周血（PB）或唾液中的TP53 PV的意旨。高变异品貌（VAF）可能会引起对胚系发祥的怀疑，当VAF在30%到70%之间时，则研讨杂合性。皮肤活检进行成纤维细胞培养是胚系阐述的金圭臬。然而，对于已知恶性实体肿瘤且PB或唾液中高VAF TP53 PV但成纤维细胞检测阴性的患者，可能需要记挂多个组织中存在PZM ，也称为嵌合性LFS。在这些情况下，PV组织分散的不祥情趣会给患者带来不透明的风险，也给医护东说念主员的合乎惩办带来了困惑。
好意思国国度详细癌症汇聚（NCCN）在其最新发布的指南中初度意识到这种恍惚性对筛查的遑急影响。在尝试梳理每一种潜在情况时，他们提供了一个近似会诊的圭臬和后续筛查的指南，包括建议像筛查委果的胚系LFS一样筛查疑似嵌合性LFS。此类筛查决策繁琐且不菲，包括如期全身和脑部磁共振成像（MRI）、全血细胞计数（CBC）、乳房MRI和乳房X线照相、上和下消化说念内窥镜搜检以及全面的体格、皮肤病和神经系统搜检。鉴于短少详情趣，必须严格评估疑似病例，以幸免给潜在CH患者带来过度的经济和热诚包袱。在此，斟酌者通过该诊所的几个病例来将这些建议情境化，这些病例证明了这种会诊窘境在施行生存中是怎么伸开的，何况经常导致不令东说念主得意的论断，以及需要哪些荒芜的器具来区别这些实体并设想个性化的惩办政策。
表1
病例1：默许保守
别称41岁的亚裔女性被会诊出患有三阳性IB期左乳腺癌。基于PB样本的遗传性癌症筛查发现了敷陈为不祥情杂合性的TP53 PV，以过头他意旨未明变异（VUS）。成纤维细胞检测未发现TP53 PV，但检测到了其他VUS（表1）。3个月后，在轻度血小板减少的情况下，对PB中髓系斟酌基因进行靶向测序，以量化和拿获克隆各样性，检测到TP53 PV，VAF为10.7%。她选择了新援手化疗和双重东说念主表皮助长因子受体2抗体诊治，乳房切除术涌现病理皆备缓解（pCR）。乳腺切除术时PB的随访NGS证实了TP53 PV的握续存在，何况在会诊活检和非肿瘤乳腺切除术组织中均发现了换取的PV。由于仅对乳腺组织进行了批量Sanger测序，因此无法明确吊销造血浑浊，何况未敷陈VAF。尽管如斯，血液、肿瘤和正常乳腺组织中存在PV标明嵌合性LFS，与NCCN研讨一致。对她孩子的PV检测后果为阴性，这是LFS遗传风险的遑急研讨身分，但不是先证者嵌合性的决定性身分。本病例的另一个研讨身分是不存在CH的风险身分，包括她年青、莫得抽烟史以及存在TP53 PV而之前莫得细胞毒性化疗史。根据面前的NCCN指南，建议她进行保守的LFS监测决策，包括研讨进行裁减风险的正式性对侧乳房切除术。
病例2：临床布景的使用
别称圭亚那和东亚血缘的女性在57岁时被会诊出患有右侧乳房II期三阴性浸润性导管乳腺癌。她选择了基于蒽环类和紫杉烷的援手化疗和乳房切除术诊治，但2年后被会诊出患有对侧新发原发性肿瘤。其时，她选择了基于PB样本的基因检测，后果涌现TP53 PV，被敷陈为杂合的，莫得具体的VAF，但在阐述成纤维细胞检测中未发现。莫得乳腺组织样本可用于测序，也莫得后代可用于级联检测。她选择了新援手和援手铂类和紫杉烷化疗以及左乳房切除术。基于髓系斟酌基因panel的靶向测序详情了VAF为43%的TP53 PV和一个荒芜的DNMT3A VUS。2年后随访测序中TP53 VAF增多到 48.6%。用于肿瘤监测的液体活检检测在TP53中发现了另外四个PV，VAF<1%（表1）。旁边 NCCN 指南并不可消弱鉴别会诊的规模，因为有可能是CH，她肿瘤的PV现象未知，何况第二个原发癌可疑为嵌合体。这强调了在会诊时无法得回基因组评估的患者回顾旁边这些建议的勤勉。研讨到她的年事、化疗史和明显的克隆扩增，斟酌者得出论断，CH是一种可能的会诊并据此推选了诊治。在5年的随访时间，她每3-4个月选择一次系列CBC，后果涌现血细胞减少症归因于同期进行的抗肿瘤诊治，最近她被转诊到畸形的CH诊所。谋划在完成诊治后进行骨髓活检以吊销意旨不解的克隆性血细胞减少症（CCUS）或其他血液病的会诊，同期每年进行PB的NGS以评估她在之前选择细胞毒性化疗的情况下TP53突变克隆的助长情况。
病例3：后果的疑问
别称47岁的欧洲裔女性被发现患有I期激素受体阳性浸润性乳腺导管癌。该患者的家眷史显耀，祖母在30岁时被会诊出患有乳腺癌。对PB进行了遗传性癌症风险NGS检测，并详情一个TP53 PV，VAF为35%。她被转介到遗传盘问处，以匡助鉴别PV的病因。送检乳腺活检组织并发现TP53中的换取PV呈阳性，VAF为30%；然而，成纤维细胞检测涌现PV阴性（表1）。诚然通过现存的检测不可吊销乳腺组织的造血浑浊，但NCCN指南标明有几种潜在的会诊可能。在斟酌者的评估中，在乳腺组织中不雅察到的高VAF和现存的乳腺癌会诊使嵌合性LFS成为一种可能的会诊；然而，由于PB中的VAF高于检测的肿瘤中的，因此CH亦然一个研讨身分。对父母两边的证实性PV检测后果均为阴性，并为她的孩子提供了检测，但她将检测推迟到成年。全血细胞计数涌现血细胞减少，因此她被转诊进行骨髓活检，证实其抽吸物中的PV和VAF与PB换取。在就LFS患者是否会出现新发原发性乳腺癌进行共同决策后，她选择了正式性双侧乳房切除术，随后进行雌激素阻断，何况莫得出现疾病复发或新的血细胞减少。NCCN惩办建议得意这种次第，但不针对莫得共鸣会诊的个案，何况可能进一步建议扩大筛查规模，包括影像学、结肠镜搜检和皮肤搜检。对总共PB样本进行的随访数字液滴团员酶链反应（ddPCR）检测详情了一致的38%-40%的VAF。值得留意的是，尽管她的PB中存在高VAF TP53 PV何况记挂存在嵌合性LFS现象，但过程8年的随访，患者仍然莫得患上血液系统癌症，也莫得出现癌症复发，这进一步强调了未知个体变异和患者层面的身分有助于TP53 PV预后。
讨 论
总之，实体肿瘤测序检测中TP53 PV的讲授和后果充满不祥情趣。NCCN对这些病例建议了明确惩办政策的建议。毫无疑问，在成纤维细胞检测中证实与LFS一致的胚系TP53 PV应被参考为合乎的筛选决策。当成纤维细胞检测在PB或唾液中发现的PV呈阴性时，存在关键挑战，这些病例需要进一步区别CH或嵌合性LFS，以详情合乎的筛查。
值得留意的是，每个病例都是乳腺癌；然而，这反应了（1）LFS中乳腺癌的高患病率和（2）果真宇宙中年青乳腺癌女性的转诊口头，她们选择来自PB的遗传性癌症检测筛查，随后转诊进行评估。然而，必须对其他肿瘤类型保握高度怀疑，因为LFS和CH都可能进展为多种原发性恶性肿瘤。
张婉莹系以至在这些NCCN指南发布之前，咱们就也曾发现临床医师的判断、家眷史、临床布景以及与临床遗传学家和遗传盘问师的讨好是掂量每种情况可能性的要道。某些典型的TP53变异与LFS高度斟酌，而先人布景在基因组数据库中莫得得到很好体现的个体中可能会发现特征不太明显的变异。对肿瘤或非肿瘤组织的现存或谋划活检进行测序不错为筛查决策提供信息，尽管造血元素的浑浊和无法全面画图每个器官的体细胞图谱可能会分别甘休这种次第的特异性和敏锐性。聘任最好测序平台也很遑急，因为Sanger测序不提供用于组织间相比的VAF，如病例1中所述，而更明智的时刻（如ddPCR）可能有助于精准测量克隆负荷。尽管现在可用时刻存在局限性，但畴昔在测序之前旁边营业免疫表型单细胞分析或大块组织显微切割可能有助于明确PB除外远方组织部位是否存在PV。在此之前，对疑似嵌合性LFS的LFS筛查是最保守和默许的建议，与对其他嵌合性遗传疾病的筛查一致。然而，PB中每个可疑的TP53 PV是否可能存在于其他组织中令东说念主怀疑，更无须说在每个行为癌症筛查筹备的组织中了，而且嵌合性LFS应试虑的VAF规模明显较宽（0%-100%）。尽管NCCN指南是擢升对这些挑战的意识的遑急一步，但靠近这种不祥情趣，共同决策制定个性化筛查决策似乎不够，而且若是莫得保障消散，用于区别会诊可能性的检测的财务老本可能会很千里重。对于TP53嵌合体患者的长久前瞻性数据对于合理建议和讲述这些患者各自部位特定癌症风险以及制定完善的指南以扩大总共访佛病例的保障消散规模至关遑急。
对于血液系统恶性肿瘤，TP53 CH的风险高度依赖于环境，在细胞毒性或辐射诊治后最为令东说念主担忧，但在莫得外部聘任压力的情况下风险较低。斟酌者监测CHIP和CCUS的作念法是每3-6个月采集一次CBC，每年相通一次NGS，并进行骨髓搜检以拜访任何无法讲授的血细胞减少症。TP53 CH亦然心血管疾病的一个新兴风险身分，强调了这些患者需要进行复杂的纵向随访，鉴于TP53斟酌髓系恶性肿瘤的不良后果，这些患者也应转诊至畸形的CH诊所进行监测和临床斟酌。
NGS在恶性肿瘤的筛查、会诊和诊治方面远景广袤。对于基于PB样本的TP53 PV检测怎么为高危东说念主群的畴昔筛查谋划提供参考，还有待进一步了解。最近的NCCN指南提供了遑急的第一步，但左证和获取左证所需的时刻还短少患者寻求的详情趣，无法摈斥恶性肿瘤的胆怯。
参考文件：
Nathan DI制服丝袜电影， Brander T， Gold J， et al. Diagnostic and Practical Challenges in Applying National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Suspected Pathogenic TP53 Mosaicism. JCO Precis Oncol. 2024;8:e2400006. doi:10.1200/PO.24.00006
胚系恶性肿瘤乳房癌症病例发布于：江苏省声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间做事。